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医药高端制造系列报告二:顺应趋势、理解行业

03-11

  原标题:医药高端制造系列报告二:顺应趋势、理解行业、发掘机会,中国特色的CXO成长之路!【东吴医药朱国广团队】

  为什么未来全球最大CXO公司一定出现在中国?中国具备造就全球最大的CXO的天时、地利、人和的土壤:天时方面,中国和全球都迎来了创新药研发热潮,中国公司企业能力得到极大提升,软硬实力兼备;地利方面,MAH政策激发国内Biotech公司研发投入、中国具备全球最为完善的工业产业链、旺盛的内生需求、便利的融资途径,助力国内CXO公司发展壮大;人和方面,中国具备工程师红利,过去20年的留学人员归国创业潮为中国CXO行业注入更多活力。我们测算了中国CXO领域几大细分龙头,19-29年各家公司有8~12倍的收入增幅,药明生物、药明康德届时很可能成为全球最大的CXO公司。

  中国特色的CXO成长之路在哪里?目前处于哪个阶段?通过复盘海外CXO巨头,我们发现产业链延伸、重资产投入、深度绑定客户需求是CXO公司发展壮大的必然选择,这三个方面也是中国企业的优势所在。与欧美和印度企业对比,中国企业的产能、效率、技术、成本四方面综合得分更高。从发展阶段来看,中国CXO公司已进入单纯依赖低人力成本发展的尾声,目前处于产业链完善、一体化优势、重资产投入导致的规模效应三个因素带来竞争优势的第二阶段,未来中国企业依靠对医药研发的理解、合成发酵技术的领先进入第三个阶段,中国特色CXO成长之路极为明晰。

  如何理解中国CXO公司的高估值?中国CXO企业中普遍在70X-150X的估值区间,显著高于海外资本市场。我们认为,中国CXO板块的高估值是上文所讨论的产业、政策、人才三者共振下行业高景气的必然结果,其本质则是当今中国和欧美发达国家在医药产业链上的不同位置造成的。长期看中国CXO企业的发展空间巨大,行业天花板较高;短期看,CXO标的的确定性、成长性和平台性使其仍极具极高投资价值,创新因素或将进一步推动行业景气度向上。

  投资建议:综上所述,我们推荐(1)CXO一体化龙头药明康德、凯莱英、康龙化成,关注药明生物、泰格医药;(2)各细分领域优势企业九洲药业、药石科技、昭衍新药,关注博腾股份。

  风险提示:全球新药研发景气度不及预期、监管政策波动影响、产能扩张过快出现供大于求的风险、汇兑损益风险、新技术出现快速迭代的风险等。

  CXO即创新药研发生产外包产业链诞生于上世纪70年代的美国,其背景是欧美创新药研发投入增加、周期拉长、研发成功率不断降低背景下的成本与效率考量。晚于欧美,中国的CXO产业起步于上世纪90年代与本世纪初,但发展速度极快,已经产生了一批具有全球性龙头公司潜力的优秀企业。本篇报告试图凭借全球视角,从投资角度出发解决以下三个核心问题:

  1) 看产业,对比欧美与印度,中国CXO产业的驱动力来自何方?中国能否诞生一批全球性CXO龙头,其未来空间又有多大?

  2) 看行业,当前CXO在中国的高估值该如何理解?进入2021年,CXO行业的景气度能否维持,行业的短期β因素该如何把握?

  3) 看个股,CXO公司的α来自哪里?平台型公司与细分龙头的增长源自何方?

  最后,由于CXO产业链由靶点选择可一直延伸至药物上市后的商业化外包生产,各阶段外包的驱动力与影响因素势必不同。我们将CXO行业再细分为药物发现、临床前CRO、临床CRO、小分子CDMO和大分子CDMO五大板块,以透视各子领域的投资机会。总体来说,我们认为CXO将是未来5-10年中国医药领域最具有投资价值的方向之一。

  CXO产业起源于20世纪70年代的美国,早期以公立或私立研究机构为主要形式,规模较小,只能为药企提供有限的药物分析服务。20世纪80年代,随着FDA对药品管理法规的不断完善,药物研发流程逐渐复杂,越来越多的药企开始将部分工作转移给CXO公司完成,产业进入成长期。20世纪90年代,大型跨国药企研发投入增长与研发回报率的降低催生了更多外包需求,欧美CXO产业开始蓬勃发展。

  放眼全球,我们选取全球临床前、临床阶段、CDMO三大龙头CXO公司,即Charles River(美国)、IQVIA(美国)与Lonza(瑞士),希望通过复盘海外CXO龙头的发展历程对国内CXO企业的发展现状与成长路径产生一定启示。

  1.1Charles River:重资产投入的全球安评龙头,外延式扩张选择上游发现

  查尔斯河(Charles River)成立于1947年,最初是由Henry Foster博士在波士顿建立的育种实验室,此后近40年发展中,公司主要经营实验动物繁育、动物模型及部分诊断业务。直至1998年,公司才确定以生物制药服务为主营业务,并提供全方位的生物安全和分析测试。在收购了非人灵长类毒理学测试公司Sierra Biomedical后,公司2000年在纽交所上市,目前是全球前四大药物发现和最大(市占率30%)的安评CRO公司。

  上市初期,公司业绩内生增长较为平缓,此时查尔斯河主要通过收购进行横向扩张,包括收购DakDak获得体外诊断平台,收购Northwest Kinetics进军临床服务等。2008年经济危机爆发后,公司自身业务受损加之计提并购标的7亿美元商誉损失,造成公司当年巨亏5.22亿美元。此后经历3年业绩逐步恢复。2011年后公司内生增长加速伴随大量收购,业绩稳步高增,收入由11.43亿美元增长至26.21亿美元,净利润由1.10亿美元增长至2019年的2.52亿美元,股价也由2011年低点翻了6倍左右。

  回顾查尔斯河近10年发展,公司近五年成长显著提速,2014-2020Q3(LTM)复合增速高达14%,内生增长也提至6%-9%。同时公司不断扩大资产规模,收购包括Argenta、BrainsOnline、KWS Biotest等一系列CRO公司,扩张业务范围。分业务看,公司的核心业务与主要驱动力来药物发现与安评业务(DSA)。2019年,公司药物发现与安评、动物模型和研究服务以及生产支持三大板块分别实现收入16.19、5.37、4.65亿美元,其中DSA业务占比达62%,较2014年41.5%大幅提升,近5年CAGR达24.6%。毛利率方面,2019年DSA、动物模型与研究及生产支持三大板块分别为31.8%、37.9%和51.6%。

  内生增长方面,公司主营的安评业务具有重资产特征,随着DSA业务渗透率的提升,公司在全球范围内通过自建或者收购的方式新增GLP实验室。截止2020Q3,公司美国、欧洲、加拿大业务占比分别为56.1%、27.9%和10.7%,合计占总收入的95%左右。公司安评实验室的分布于业务占比基本类似,目前查尔斯河在全球拥有超过1800间安评实验房,欧洲收购Citoxlab后大幅扩产,未来有望引领业务成长。公司发展另一显著趋势是Biotech逐步成为主要服务对象。相较2014年,公司2019年Biotech客户生物制药DSA业务收入占比由45%提升至70%,主要系近年来欧美Biotech融资稳定较好,同时其对新疗法的药物研发需求更高。为更好服务客户,查尔斯河提出整合药物发现业务模式(IDD),将公司全球14家药物发现中心(专精不同疾病领域)的订单导流,目标实现药物发现与安评业务50%的客户重叠率。根据公司公告,其DSA业务至22年预计保持25%左右的non-GAAP复合增速,仍然是公司未来业绩主要动力。

  外延扩张方面,查尔斯河近五年运作积极,不断加强业务协同效应并增厚业绩,外延扩张主要包括:

  1.并购:标的一是向上游药物发现细分领域延伸,如收购离子通道测试服务公司ChanTest、肿瘤药物发现公司Oncotest,2500万美元并购神经系统疾病新疗法公司Brains Online等;二是扩大实验室规模,如2016年6.48亿美元收购临床前CRO公司WIL Research、Blue Stream和Agilux。三是通过并购HemaCare、Cellero等进入高速增长的细胞与基因疗法领域。上述并购交易为公司带来了丰厚的投资回报,2016年起公司14桩并购合计投入25亿美元,ROIC大于10%。

  我们认为查尔斯河的扩张显示临床前CRO模式下企业发展路径,即立足传统优势业务(对于查尔斯河即动物培育和实验模型),内生增长与外延扩张并举。前者依靠加大投资规模并挖掘中小Biotech客户实验需求,后者一方面扩张自身产能,另一方面通过产业链串联(查尔斯河选择上游发现)打开成长空间。

  艾昆玮(IQVIA)由昆泰(Quintiles)与医药健康产业咨询服务商艾美仕(IMS Health)于2016年合并而来。昆泰成立于1982年,早先从事生物统计分析业务,早在20年前已是全球最大的CRO公司,是IQVIA临床CRO业务的主心骨。2019年,IQVIA的临床CRO业务实现收入57.88亿美元,占据全球龙头地位。公司2003年私有化并于2013年重新上市后业绩稳步增长,除2017年因新税法实施确认9.77亿美元临时递延所得税收益导致净利润暴增外,整体较为平稳。2019年公司实现净利润1.9亿美元,较18年有一定下滑,主要原因为税费调整及其他收入影响,经营性利润7.77亿美元较去年增长5%。股价方面,昆泰2013年重新上市以来,业绩推动下上涨较为平稳,2016年与IMS合并为资本市场看好。2020年初新冠疫情对公司股价影响较大,后续随着美股大盘回暖公司股价已重回上涨,当前较2013年上市股价已翻3.5倍。

  分业务看,2019年公司分析技术(主要为咨询业务)、CSO与医疗方案(药品商业化项目)及研发服务(主要指为临床CRO)三大板块分别实现营业收入44.86、8.14、57.88亿美元。自与IMS合并以来,咨询服务引领业绩增长,近两年复合增速为10.4%,位于三大板块之首。毛利率方面,2019年咨询业务、CSO和临床CRO分别为40.64%、13.88%和32%。

  临床CRO的主要资产在于“人”,过去5年IQVIA人员规模持续扩张,人均创收在合并后维持较高水平。2019年,公司全球拥有员工约67000人,其中技术分析与人员23000人,临床CRO人员35000人,商业化团队7000人。相较下2013年,公司拥有临床CRO研发人员22600人与商业化团队5600人,2016年与IMS合并带来16000余人的咨询团队,公司各业务板块人员规模扩张明显。比较IMS与昆泰合并前后的人均创收,除2016年因IMS下半年并表导致数据不具备参考性外,昆泰(临床CRO+商业化)与IMS(咨询)在合并后年人均创收依然维持合并前的较高水平,分别为13万美元与20万美元左右,展现出业务间良好的协同性。借助IMS的强大数据资源、AI等新兴技术与分析能力,IQVIA在临床患者招募、临床信息管理、临床实验成本控制等方面处于行业领先地位,积极应对临床CRO的边界管理难题。

  人员规模扩张背后是需求的持续旺盛。截止2020Q3公司临床CRO业务在手订单总额已达217亿美元,较2017Q4增长69亿美元,同时公司预计未来12个月将有58亿美元的在手订单转化为收入,以此计算公司的年订单消耗率为26.7%。从订单出货比(book-to-bill,即新签订单/交付订单)看,单季度出货比由2018年前的1.2左右攀升至2020Q3的1.4以上,2020Q3(YTM)出货比为1.45,较2017Q3(YTM)的1.22提升19%。我们认为这一方面是行业高景气度的体现,另一方面也表明公司近三年订单交付能力在提高,但与订单增幅的不匹配(约30% vs 约45%)导致订单积压。

  临床CRO并非一味追求规模扩大,与其他同行显著不同的是IQVIA更多地参与下游药品商业化阶段,开创“风险共担,利益共享”的商业模式与药企捆绑,通过积极参与药品商业化市场,反过来又对公司开展临床CRO业务起到指导作用。最典型的合作案例即2002年昆泰与礼来合作研发的抗抑郁药物欣百达(盐酸度洛西汀),昆泰在药品上市前后现金投资1.1 亿美元,提供超过500人的销售团队,以换取欣百达在美国市场前5年每年销售额的8.25%,及后续3年每年3%的销售收入提成。最终,欣百达在上市的前八年美国市场销售额 144.74亿美元,昆泰获得的销售回报约7.48亿美元。2016年昆泰与IMS合并后,获得了全球最庞大药品市场信息数据库与分析团队,为其开展临床CRO业务提供数据支持,并优化其项目选择。IQVIA的优势不仅在于人员规模更在于其团队组成是有机的整体,具备全球顶尖的管理经验。

  龙沙(Lonza)集团1897年成立于瑞士小镇Gampel,最初从事水力发电及化学肥料生产等。1965年公司确定医药中间体、农药、染料、粘合剂等几大业务板块,成为一家精细化工企业。随着制药业的逐步崛起,公司加大了医药业务投入,1971年公司开始生产烟酸(B族维生素),1980年公司开始大力发展生物技术业务。

  进入21世纪,Lonza已完全定位CDMO企业,前期主要业绩驱动力为小分子业务,相关业务逐渐增长乏力的压力下,2010年前后公司开始加速布局大分子及细胞与基因治疗领域。包括在中国广州建立工厂生产L-肉碱、烟酰胺等;收购病毒和载体生产商Vivante GMP Solutions、收购微生物防治公司Arch Chemicals;先后投资2400万和1400万瑞士法郎增强其瑞士Visp生产基地的细胞毒素和ADC药物生产能力等。2010-2013年公司的营业收入由26.8亿瑞士法郎增至35.84亿瑞士法郎,但EBITDA增长甚微(6.43亿瑞士法郎至7.11亿瑞士法郎),扣非归母净利润则由3.91亿瑞士法郎下滑到1.3亿瑞士法郎,主要原因是公司大量的收购及投资扩产前期增收不增利。同时海外资本市场对CDMO企业业绩下滑的低容忍度体现在了股价的低迷上,Lonza只能选择大幅压缩资本性支出。尽管如此2010-2013年的一系M&A与资产剥离使得公司更加聚焦生物大分子CDMO业务。2014年后随着全球生物创新药的崛起,相应CDMO外包市场迅速扩大,公司前期的一系列布局开始兑现业绩,股价也转而走高。2019年,公司营业收入达59.2亿瑞士法郎,是全球CDMO绝对龙头。

  具体分业务看,2012年前公司主要业务板块包括合成/生物制药(即制药CDMO)、生物科学(细胞与基因疗法等)和生物成分(农药、食品添加剂、个人护理产品等)三大板块。2012年并表Arch Chemicals使得当年营收大幅增加45.8%,同时当年开始公司将制药类业务整合为制药与生物技术板块,而与微生物防治(Arch Chemicals主营)、个人护理等相关的业务(同样包含CDMO形式)整合为另一板块“特种成分”(specialty ingredients),2017年收购的Capsugel的高端胶囊业务也并入后者。截止2019年,Lonza大分子、胶囊与生物成分、小分子和细胞与基因疗法四大业务营收占比分别为47%、27%、16%和10%,大分子CDMO过去5年保持高增长,目前已占据公司营收的半壁江山,是驱动公司业绩增长的主要动力。

  CDMO具有重资产投入的特征,Lonza在形成平台化布局的进程中产能逐步扩张,产能也在全球范围内进行转移。2005-2019年,公司经历了一轮完整的产能扩张周期,前期主要加大现有产能,如2004年在美国朴茨茅斯启动的三个2000升哺乳动物细胞培养发酵反应器是当时公司历史上最大一笔单项投资,以及启动瑞士Visp基地的多肽项目等。后期公司产能扩张偏向保守,资本支出在2014年到达低点,14年后开始瞄准新兴的细胞与基因疗法以及制剂CDMO业务。从产能分布看,2009年前是其成熟业务产能向新兴国家(中国、新加坡等)转移的阶段,2009-2014年部分产能持续从美国、瑞士向新加坡与中国输出,而2014年后由于主要在高新领域扩张,美国与瑞士的产能又大幅增加,但具体占比看近10年公司在美国产能增加最为显著,其占比由22.36%提升至36.47%,瑞士则由40.04%下降到34.84%。

  供应链方面,Lonza的上游供应商多为设备制造商,下游客户则较为分散,CR5为18%,包括艾伯维、BMS、罗氏等,公司拥有众多Big pharma的订单,符合CDMO平台型企业的定位。另一方面,公司近年来服务的Biotech业务显著增多,以此次新冠疫苗研发为例,Lonza与Moderna签订了为期10年的战略合作协议,由Lonza提供其瑞士Visp和美国朴茨茅斯的生产基地,负责大规模生产Moderna的mRNA-1273疫苗,预计产能10亿支。与Biotech合作的过程,更加展现了Lonza的know how实力,通过服务长尾全球Biotech客户打开其长期成长空间。

  通过复盘海外CXO巨头发展历程,我们发现产业链延伸、重资产投入、深度绑定客户需求是CXO公司发展壮大的必然选择。如果说90年代CXO产业的崛起是由创新药企外包需求催生的,那么近10年欧美CXO产业的高速发展则是由客户需求依然旺盛的同时,企业主动扩张,扩大供给能力所共同推动的。在未来逐步进入稳定增长阶段的情况下,CXO企业的前瞻性布局与跑马圈地热度不减。

  Charles River、IQVIA和Lonza的发展路径展示了欧美龙头CXO公司的崛起过程。我们注意到,尽管海外部分CXO公司成立已久,但近十年才是其业绩普遍提速的区间:CXO公司的基本价值是解决临床高需要的新药需求与逐渐增加的研发成本之间的矛盾,高景气的新药研发环境是催生医药外包产业链的“因”,也是外包产业链蓬勃发展的“果”。

  从行业跟踪指标入手,CXO市场空间取决于下游客户的研发投入和外包渗透率,为新药研发的强β变量。对Big pharma来说,研发投入由企业研发意愿和过往销售收入决定,跟踪变量包括药企研发支出、PIPELINE数量等。Biotech公司因不具备生产工厂、设备等,相对药企外包意愿更强,主要行业跟踪变量为其融资金额。分析上述指标,我们进一步拆解产业发展趋势,认为中国CXO产业尽管起步落后于欧美20-30年,但却享受“天时、地利、人和”的优势,处于快速成长阶段,其背后是资本加持下的产业趋势、行业政策与人才素质三者共振的结果。我们认为中国CXO正拥抱其特色的黄金时代,并且这种行业性的高景气度是可持续的,未来势必赶超欧美而成为诞生一批全球性CXO龙头企业的沃土。

  对比10年前,全球新药研发环境发生了剧烈的变化。研发外包由可选模式逐步成为制药公司和生物科技公司所倚赖的合作伙伴。我们认为CXO企业的价值当下更易被发掘,此所谓“天时”,这主要是因为:

  1.全球新药研发支出稳定增长,医药健康领域融资热情持续高涨:根据Frost & Sullivan,全球药物研发支出2019年达到1824亿美元,增长稳健,其中21%为药物发现,11%为临床前,68%为临床,临床阶段是药物研发中成本最高的环节。2014-2019年研发支出CAGR为5%,而2019-2024预计CAGR为4.5%,新药研发各阶段的支出规模增速基本一致。融资方面,近10年全球医疗健康领域融资额屡创新高。根据动脉网数据,2020年全球医疗健康融资事件有2199起,对应融资额5169亿元,2010-2020年CAGR高达33.57%,主要系新技术的涌现与新兴Biotech的崛起。

  2.在研PIPELINE数量近年来逐渐提速,商业化IND申请数量占据上风:2019年全球新药在研管线%,而分阶段看,在研管线%。从FDA收到的IND数量与处于活动的IND数量(IND with activity)看,近年总体较为稳定,但商业IND(即企业而非研究机构或医生提交的)无论是存量还是增量均已逐渐超越研究性IND。充足的PIPELINE数量为CXO企业挖掘业务深度提供更多机会。

  3.Biotech企业逐渐引领新药研发,生物药及创新疗法提供新增长点:全球药物在研管线除了数量逐年攀升外,结构也在发生调整。根据pharmaprojects数据,全球前25大药企的在研管线%以下。相应仅有一种或两种药物公司(多为biotech)的PIPELINE占比则由2011年的15%提升至19%(根据IQVIA数据,Biotech公司引领的全球PIPELINE数量占比在2018年已攀升至72%)。而从化药与生物药的角度看,生物大分子在研发管线%Biotech与生物大分子领域研发引领的创新风暴为全球新药注入了更多活力,也使得CXO企业更易实现横向业务扩张,进入更多研发外包领领域。

  4.专利悬崖接踵而至,创新药研发成本不断上升,其间矛盾是CXO行业主要驱动力:对于创新药企业而言,药品生命周期管理异常重要,专利悬崖使得药企必须保持高效的研发活力。据EvaluatePharma估计,2013-2030年间,全球共有1666个药品化合物专利到期,2020-2024年间具有到期风险的专利药则呈现急剧增加的趋势,合计市场规模达1590亿元。然而由于新靶点的开发、专利布局、临床招募等难度攀升,新药研发成本在过去数十年间陡然上升。据德勤估计,新药上市平均成本已由2010年的11.88亿美元上升到2019年的19.81亿美元,药物研发内部回报率则由10.1%降低到2019年的1.8%。在此背景下,CXO通过专业化分工形成的优势被大幅放大。根据普华永道对25家MNC药企的采访,在225个因素中,成本、CXO企业的执行力以及与客户的关系被认为是选择临床外包的三个最重要的关键因素。

  创新药产业链兴于欧美但未来未必盛于欧美。对比海内外,我们认为中国是当今最适合CXO产业成长的土壤,即所谓中国CXO企业的“地利”,主要原因包括:

  1.国内政策鼓励创新,MAH制度解绑研发与生产。对于医药产业,国家政策的整体方向是鼓励创新与国际化,近年来的仿制药一致性评价配合集采等政策正逐步实现医保控费,腾笼换鸟的目的,CXO企业受此驱动将显著受益。根据Frost & Sullivan,2019年中国创新药与仿制药/生物仿制药市场规模分别为1325亿美元与1039亿美元,占医药市场总额的56%与44%,同期全球创新药与仿制药市场占总额的比分别为67%与33%。中国创新药市场份额较海外仍有较大差距,但增速上2019-2024年有望达8.8%,领先全球5%的均值,在政策鼓励下中国创新药市场的崛起为CXO行业提供更多内生支持。

  对中国CXO产业影响更为直接的则是MAH(上市许可持有人)制度。MAH制度实现了药品所有权与生产权的分离,允许药品生产企业、研发机构或科研人员成为独立的药品上市许可持有人,自行或委托其他药品生产企业生产药品,并对生产、销售的药品质量承担主要法律责任。国内CDMO/CMO企业在MAH制度下能够承接更多的药物研发生产订单,也极大调动了创新型药物研发机构的动力,避免只能“卖青苗”的被动局面,未来来自国内的药物研发生产订单将显著增加。

  2.完善的工业产业链是中国CXO企业的坚强后盾。相较海外国家,我国拥有完整的工业体系和全球最丰富最复杂的产业链条。对于CXO产业,尤其是对CDMO/CMO而言,成熟基础化工体系意味着更低的上游原材料成本与更稳定的产业链供给,是保证行业稳健发展的先决条件。此次新冠疫情正是对全球工业产业链的一次良好的压力测试,在积极的抗疫政策下,中国CXO行业恢复迅速,CDMO/CMO企业也因为快速复工复产获得了一定的海外订单转移。截止2020年12月,中国累计新冠确诊9.4万例,而海外主要医药制造业国家同期累计确诊大都在百万以上,中国在疫情中证明了自身可靠成熟的工业体系,可以为全球制药工业所倚赖。

  3.本土创新药企业崛起,内生需求逐步旺盛。2019年中国新药研发支出达211亿美元,2015-2019年CAGR达19.1%,其中药物发现阶段CAGR达26.8%远高于其他阶段增速。据Frost & Sullivan估计2019-2024年中国新药研发支出复合增速为17.7%,远高于全球平均水平;从投融资额看,2020年中国医疗健康产业融资事件共767起,对应总融资额1627亿元,创历史新高。2011-2020年中国医疗健康产业融资额复合增速达32.9%,同样远高于全球平均水平;从国内I类化药的IND与NDA申请数量看,越来越多的国产药物进入临床和商业化阶段,以上种种皆体现出国内新药研发的方兴未艾。本土药企创新研发投入的加大和投融资规模上升代表了国内旺盛的内生需求,进一步推动行业景气度向上。

  相较海外,我们认为中国CXO更为核心的优势则体现在人员素质与制度支持上,即所谓“人和”,主要体现包括:

  1.人口红利与工程师红利,高素质低成本的人员是中国CXO产业发展的独特驱动力。中国拥有庞大的人口基数,每年理工科毕业生人数与海外留学归国人员较多,使得中国同样具有数量众多的高素质人才。2018年中国科学家与工程师人数总和已超过110万,为世界之最。工程师红利使得国内CXO企业能够以较低成本雇佣高素质的科研人员,驱动CXO产业发展,尤其表现在离岸属性强的药物发现及CDMO领域。在岸属性较强的临床CRO方面,同样受益于我国高人口基数,各类病患人群较多,因此中国临床试验患者招募成本与各类临床前试验成本同样低于西方发达国家。据上海医药研究中心数据,我国临床试验成本仅为西方发达国家的30%-60%,临床前试验成本则为30%左右。人口红利与工程师红利的加持未来仍将是中国CXO企业在国际竞争中取胜的关键。

  2.企业家精神,高学历人才归国创业潮推动CXO国际化。目前中国CXO龙头公司中,董事长及创始人有众多博士学历的海归人才,公司管理层中也有众多高学历海归高管。过去20年的留学人员归国创业潮为中国CXO行业注入更多活力,一方面助力CXO企业蓬勃发展,另一方面也使得企业管理体系与技术平台自建立便具有广阔的国际化视野。

  3.资本市场支持,融资渠道放开与药物研发模式创新共推行业前进。2018年香港开放生物科技板块,2019年中国大陆开设科创板后,越来越多的Biotech 与CXO公司登陆港交所或科创板,丰富了企业融资渠道。据麦肯锡统计,2020年截至 11月10日,已有18家中国创新性Biotech或CXO公司登陆美国纳斯达克、港交所或科创板市场,总募资达2170亿美元,远远超过以前年度。资本市场投融资服务加强的背后实际上是对医药研发VIC(VC+IP+CXO)模式的认可,使得CXO公司更加深刻地融入医药研发与创新的浪潮中,提升企业价值并获取利润。

  黄金年代中,中国CXO公司的位置在哪里?与海外公司能力对比如何?从企业规模看,中国CXO龙头当属药明康德,2019年实现营业收入129亿元,拥有员工近2.2万人,但其绝对体量较全球CXO龙头IQVIA、Covance、Charles River等仍有不小的差距。然而从盈利能力看,国内CXO公司的毛利率普遍高于海外(35%-50% vs 25%-40%),这一方面源于国内行业增速更高,蛋糕足够大而竞争格局较海外更为宽松,另一方面也是因为国内企业本能够提供更为低价高效的服务。

  具体细分板块看,中国CXO龙头企业在药物发现与CDMO领域布局更多,相较之下海外CXO公司在临床CRO领域出现更多全球性龙头企业。主要原因一是临床CRO本身市场规模更大,另外临床实验承接IND与NDA申报,过程较为繁琐,受本地化政策法规影响更大,导致在岸属性更强。海外药企研发费用更多(19年国内药企研发费用约占全球的11.6%),渗透率更高,造就了更多临床CRO龙头企业。同时临床CRO企业核心能力之一是临床资源的整合,外资企业积累相对丰富,先发优势更为明显。

  无论是CRO还是CDMO,CXO作为药企研发生产的服务商,其能力可以用“多快好省”地满足客户研发外包需求来概括,即要求CXO公司的产能充足、订单完成高效、技术与专利保护能力出众、成本相对可接受。在交接订单过程中,CXO企业类似一个“黑匣子”,我们从上述维度入手将其打开,对CXO企业能力进行剖析,并比较欧美、印度和中国CXO企业上述能力。

  CXO,尤其是CRO是典型的人力密集型行业,其产能可视为人员数量与人均创收的拆分。2019年,中国CXO企业的人均创收普遍在40-60万元区间,海外CXO企业人均创收则普遍在120-200万元区间,主要是因为海外企业成本更高相对订单金额更大。从人均创利看,中国CXO企业受益低成本,盈利能力普遍高于海外(2019年人均创利均值13.43万元/年,海外剔除偏离均值过大的三星生物后均值为11.97万元/年)。其中CDMO企业由于重资产属性,人均创收与创利显著高于CRO企业,其产能直接反应在反应釜体积、车间数量、工厂面积等指标上。

  然而对CDMO而言,相较仿制药企业依靠较为粗放的产能释放扩大企业规模,创新药的生产贯穿药物发现到商业化生产的全流程,对工艺优化和稳定生产的要求更高。对于临床前早期阶段,CMC(化学、制造和控制)是新药IND申报材料中非常重要的组成部分,包括原料药、制剂的组成、生产工艺、稳定性、杂质研究、安慰剂信息等。CMC研究需解决化合物工艺开发、工艺放大、符合GMP标准的原料药合成和相应质量保证体系,连接药物研发、临床与商业化过程,相应订单级别则从克级(实验室)逐渐放大到公斤级(临床),到吨级(验证批及商业化生产),此时的产能对质量体系要求极高。

  我们以FDA药品制造场所目录(Drug Manufacturing Site Catalog)所载数量代表产能,2019年美国本土、印度和中国拥有的符合cGMP生产场所分别为1793、505和379座,对应占比分别为42%、12%与9%,为该目录前三名,由此可见在符合FDA的cGMP产能(包括API与制剂)方面中国目前仅次于美国与印度。在大分子产能方面,根据ContractPharma统计,北美与欧洲仍有绝对优势,设施数与平均产能均高于中印,中国的设施数高于印度而平均产能低于印度,每座设施所具备的总反应釜能力在4000L左右。总体而言,中国与印度在cGMP产能上落后于欧美,但具备有较大潜力,小分子产能中国落后印度,大分子两者能力相当。

  过渡到临床商业化阶段后,伴随着下游制剂放量,相对绝对的低成本生产,药企在选择合同外包生产企业时更加注重供应的稳定性。我们以FDA警告信数量体现企业稳定生产的能力。生产企业在接受FDA检查后结果可分为NAI(等同于零缺陷)、VAI(视为发放483表格,如果回复不及时或不被接受会受到警告信)、OAI(会被发放警告信,如果警告信回复不被接受将会受到进口警示,拒绝入境)。FDA警告信中超50%发放给美国本土企业,而海外企业中由于中、印cGMP设施更多同样受到了更多警告信。2016年FDA加强海外检查力度后,中国企业收到的FDA警告信超过印度,而2019年大幅回落,已低于印度(15个vs 16个),反映出中国企业合规性与稳定生产能力不断加强。从警告信的类型看,中国企业涉及的缺陷项较为平均。而得益于其深厚的制药工业基础,印度收到的警告信中物料、设施与设备及实验室引用项较少,但在FDA近年来更加注重的质量系统与记录报告方面,印度企业暴露出更多问题。

  综上,我们认为中国CXO企业的人效与符合cGMP的产能较欧美企业还有提升空间,但盈利能力更强。质量体系与稳定性生产方面,印度的制药工业基础更好,但近年来中国企业正在快速赶超,在大分子领域中国CXO企业已具备一定竞争力。

  印度是全球仿制药工厂,拥有极强的制药工业基础,尤其在供应美国市场方面,印度在仿制药制剂与原料药出口方面具有全球性优势。从美国DMF持有人分布看印度2016年拥有的DMF持有人已超过300个,远超其他国家(包括中国和美国自身),每年新增申请也远超其他国家,仅2020年上半年新增DMF申请者就有155家来自印度。然而印度的CXO产业并没有诞生世界级龙头,依托其API工艺与制药产业基础转型较为突出的企业也仅有Jubilant Life Sciences一家企业进入CDMO企业规模世界前十。那么中国与印度比较CXO产业孰强孰弱?中国CXO企业相较印度的竞争力在何处?

  首先,打铁还需自身硬,中国的基础工业与高学历人才相对印度更为扎实。我们以每年生物科技领域发表的文献数量代表一国生物制药领域的人才储备,或“工程师红利”。目前中国已成为全球仅次于美国的第二大生物科技领域论文“原产国”,印度在生物科技科研领域人才储备方面相对中国落后。同时中国的基础化工强大,印度大量的医药中间体与部分原料药尚依赖从中国进口。据中国医药保健品进出口商会统计,2019年我国出口印度原料药共80.79万吨,出口总额56.5亿美元。

  第二,印度制药工业的崛起从仿制药开始,是世界“药厂”,部分原因是受益其专利体系较为宽松。但这对仿制药发展是好事,对创新药与专利药CXO却是顾虑。对于药物,拟用作或能够用作食品,药品或药物的物质,或通过化学方法生产的物质,1970年颁布的首部《专利法》规定印度专利仅授予此类物质的生产过程,而不授予其本身专利。因此,根据该法律,药物分子不能获得专利保护。尽管加入WHO后,印度的专利保护法规逐步健全,2005年对《专利法》的修改开始对药品实施专利保护,但出于药品可及性考量仍保留了药品强制许可等制度。因此对创新药企业而言,外包其核心研发或生产流程至印度仍存在一定顾虑。而中国在药品专利体系方面与国际接轨较好,使得中国承接CXO产业转移更有优势。

  最后,中国本土创新药浪潮先于印度一步开启。来自本土创新药企业的订单将为中国CXO企业贡献业绩,而印度相对来说创新药发展较为落后,需要更多依靠欧美产业链的转移。

  2.2.3. 榜样就在身边:一体化平台做大漏斗入口,端到端提升药物研发流程效率

  建设一体化、端到端的药物研发与生产平台是全球CXO企业提升效率的有效措施,也是CXO企业发展趋势。其主要优势是跟踪药物研发全流程,提升平台服务效率,ag最新网站,并通过各业务板块间协同形成规模效应,增强企业的盈利能力。而展望全球,药明康德与药明生物分别是目前全球小分子与大分子平台化建设最为领先的企业。临床CRO、药物发现和CDMO的横向拓展壁垒较高,海外企业多依靠并购完成一体化布局。而药明康德与药明生物自建立就分别定位小分子与大分子的药物研发生产平台,较海外企业战略定位更为清晰。2019年药明康德依托其一体化平台服务于全球12%的临床阶段小分子创新药,756个临床前与临床I期项目有效向下游导流。药明生物则承接121个临床前项目,通过不断扩大项目漏斗口,提升平台化能力与效率。

  综上,对比欧美、印度与中国CXO产业的能力,我们认为中国在产能、人效潜力和成本控制方面由于欧美的同时,生物制药领域人员素质、技术水平及专利保护能力强于印度,拥有更高的“综合实力评分”,未来全球CXO产业中心向中国转移势在必行。

  通过参考欧美CXO龙头的发展路径,分析中国CXO产业的驱动力、并与欧美及印度CXO企业对比,我们认为当今中国CXO产业正处于高速发展的黄金时期。参考美国CXO产业崛起的90年代,这一过程可能会持续5-10年,而在比较优势的推动下,中国CXO产业的发展,未来空间将有望超越欧美。

  第一,起步期。此时国内CXO企业主要依靠低人力成本获取订单,完成客户资源、项目经验、企业实力的原始积累。这一阶段行业内企业数量迅速增加,各细分领域呈现百花齐放的态势。充足的项目需求与产业链转移趋势使得多数国内企业已渡过这一时期。

  第二,快速扩张期。此时国内CXO企业依靠产业链完善、一体化优势及重资产投入导致的规模效应,不断精进自身能力,进入更多高附加值领域,快速做大规模。同时行业内并购整合盛行,战略合作不断,龙头企业优势凸显,行业集中度迅速提升。

  第三,稳步成长期。此时一批全球性CXO龙头有望逐步涌现,它们的特征是拥有较大的企业规模与产能、良好的业界口碑、出色的技术平台、高素质的人才团队、优秀的项目管理经验、敏锐的产业与商业嗅觉,并能通过灵活的商业模式和全产业链资源赋能全球各式各样的创新型医药研发公司。拥有稳定供应能力与差异化竞争优势的细分龙头同样占有一席之地。

  我们认为,目前我国CXO产业已步入到快速扩张的第二阶段,应当积极看待CXO企业在这一过程中的横向、纵向扩张进度及服务与供应能力的升级。

  如前所述,CXO产业的空间主要来自全球创新药研发投入与医药健康领域融资规模,以及外包渗透率的提升。根据当前全球新药研发产业链各环节的外包渗透率,临床前安评与小分子CDMO已具备较高渗透率,而API研发、药物发现、制剂开发等领域渗透率仍然较低,上述子领域受益双因素驱动有望实现更快增长。

  参考Frost & Sullivan的行业数据,2019年国内主要CRO公司在各自的目标市场中全球市占率都很低,除了药明生物以外,市占率均低于3%。我们认为CXO行业受益创新药高景气度,各子领域未来都将蓬勃发展。其中大分子CDMO、药物发现与临床CRO受益渗透率的提升增速将高于平均水平。至2029年各子领域增速将回落至5%-10%左右,同时我们假设至2029年各国内CXO公司的收入增速,则中国各家CXO公司有8~12倍的收入提升空间。按市占率看药明康德全球市占率有望达8%,而药明生物在大分子CDMO领域市占率将达20%,中国其他各细分CXO龙头也有望在其各自细分领域占据全球5%以上的市场份额。

  我们选取A股上市公司中的药明康德、康龙化成、泰格医药、美迪西、睿智医药、凯莱英、博腾股份、昭衍新药、九洲药业、药石科技与成都先导(博济医药因市盈率波动过大剔除)及H股中的药明生物、方达控股及维亚生物的市盈率(TTM,剔除负值)作为中国CXO企业估值参考;选取Charles River、Labcorp、Syneos、ICON、PPD、PRA Health、IQVIA、Catalent、Medpace、Jubilant、Lonza和SAMSUNG Biologics为海外CXO企业估值参考。中国CXO企业中有众多公司当前估值在100倍以上,普遍在70X-150X的估值区间,而海外企业中除大分子CDMO公司三星生物,大多数公司估值在100倍以下,普遍处于30-60倍的估值区间。中国CXO企业的估值水平显著高于海外资本市场,如何理解这种高估值?

  我们认为,中国CXO板块的高估值是上文所讨论的产业趋势、行业政策、人才素质三者共振下行业高景气的必然结果,其本质则是当今中国和欧美发达国家在医药产业链上的不同位置造成的。长期看中国CXO企业的发展空间巨大,行业天花板较高;短期看,CXO标的的确定性、成长性和灵活性使其仍极具投资价值,另外创新因素或将进一步推动行业景气度向上。

  药明康德成立于2000年,是中国CXO产业的拓荒者和领军者。公司起家于海外的小分子研发服务,并通过内生与外延增长逐步搭建一体化、端到端的药物研发平台。2019年,公司实现营业收入128.72亿元、扣非后归母净利润19.14亿元,从规模看,目前药明康德是国内CXO的绝对龙头,全球CXO企业规模排名前十。

  2007年药明康德赴美上市,此时公司已是打通药物发现、临床前CRO、CMC和CDMO的平台型公司,然而其美股股价表现平平。2015年公司董事会选择私有化退市,2007-2015年8年间公司总市值由上市初期的约120亿元增长至约200亿元,期间市盈率在10X-30X区间波动。2018年,公司登陆上交所和香港联交所,市值经短暂调整后一路高歌,至2021年1月29日已破4000亿人民币,市盈率(TTM)166倍,如果算上2016年分拆的药明生物则两家公司当前合计市值已破8000亿元。

  基本面方面,药明康德近10年来收入端增长稳健,扣非归母净利润在2015年受退市、重组和合全药业挂牌新三板等影响表现不佳外,17年后公司业绩显著提速,主要系公司一体化布局下各业务板块的协同效应显现,同时公司大力向临床CRO拓展逐步增厚业绩,并完善一体化平台布局。

  估值方面,药明康德A股/H股优异的股价表现相对美股则体现出A股/H股与美股对CXO企业估值的不同,但中美两方市场对CXO企业的估值则基本同样锚定各自市场创新型药企的估值。我们认为在当今全球医药创新中心仍聚焦在欧美的情况下,欧美与中国在创新药研发产业链中的相对位置与比较优势的不同也造成了中美资本市场对CXO企业价值认知的差异。当前美股中大型药企辉瑞、默沙东、礼来的市值可达2000亿美元左右,PE(TTM)在20-30倍,而CXO公司中专精临床的ICON估值最低,临床前与药物发现CRO龙头Charles River估值在40倍以上,小分子及大分子CDMO龙头之一的Catalent则拥有60倍以上的估值。美股对CXO企业的估值基本锚定药企,溢价更多体现在CXO企业一体化布局与未来成长空间上。而选取中国代表性的CXO企业药明康德、泰格医药和凯莱英,其估值同样锚定创新型药企龙头如恒瑞医药、贝达药业和中国生物制药,但估值溢价可能更甚。我们认为一方面这体现出中国CXO企业估值的合理性,另一方面也是由于中国CXO企业普遍上市较晚,相关标的具备一定稀缺性。而CXO企业资产的三个属性使其中长期仍具有较高投资价值。

  从公司指标看,我们认为CXO公司具备的三个属性是CXO标的稀缺性的关键。即在医保控费和创新药研发投资回报率降低背景下的企业业绩确定性,在中国创新药崛起及全球医药产业链转移背景下的企业成长性,以及立足国际化及纵向一体化背景下的企业扩张的灵活性。上述特性可由企业所处产业链中的众多指标追踪,是把握CXO企业核心资产的关键。

  受益于新药研发需求端的旺盛,我们认为CXO企业在未来5-10年业绩将有较高确定性,从以下维度可以追踪公司未来业绩兑现:

  首先,CXO企业的直接收入来源于订单交付,因此在手订单金额、订单结构;服务客户的数量与服务客户的结构;企业财务指标中的预收账款、应收账款等对公司业绩有一定提示价值。从财务指标入手,我们发现2017-2019年CXO公司中,应收账款及应收票据与预收账款及合同负债普遍增幅较大,分别代表着被下游客户占据和占据下游客户的金额大幅增长。部分头部企业如药明康德2020上半年应收账款及票据与预收账款及合同负债两项指标已超过2019年全年,体现出公司业绩不断边际向好的变化。

  在手订单方面,当前CXO公司普遍订单饱满。如国内大分子CDMO龙头药明生物截止2020年上半年在手订单金额已达94.6亿元,较2019年末大幅增长85%,是其2019年营业收入的两倍有余。昭衍新药、康龙化成等CXO企业近年来在手订单同样大幅增长,九洲药业等CDMO公司订单更是已经排到一年后。充足的在手订单体现了中国CXO企业日益增长的BD与订单承接能力,是CXO企业业绩增长的有效保障。

  而从客户结构看,一方面国内CXO与海外制药巨头的关系不断加深,如九洲药业承接诺华重磅炸弹产品诺欣妥的商业化生产;另一方面凯莱英、药明康德等龙头企业正依托长尾客户战略不断承接国内及海外中小客户的订单,如凯莱英海外Big Pharma的客户(主要来源于辉瑞、默沙东、艾伯维、礼来和BMS五大核心客户)收入占比由2018年的79.58%下降到2020年上半年的73.94%,对应国内制药公司客户收入占比则由4.19%提升到10.96%。未来Biotech公司引领的创新药研发项目的增加以及国内创新药的崛起将不断增厚CXO公司业绩,进一步加强产业内龙头公司的业绩确定性。

  另外,国内CXO公司近年来频繁推出股权激励计划,并设置业绩考核目标。股权激励有利于绑定企业核心员工利益,彰显企业业绩信心,也是CXO企业业绩确定性的体现。

  CXO企业的先导指标之一是人员数量,尤其对CRO公司,人员规模是公司扩张的基础。从人员总数看,近三年中国CXO企业普遍处于扩张期,药明康德、康龙化成等行业龙头也引领了行业内的“人才大战”。其中药明康德不仅人员扩张迅猛,而且员工学历水平较高,截止2019年药明康德博士员工数量已有1022人,远超国内其他CXO企业。

  除员工数量外,对于CXO公司而言,固定资产的扩张则也是反映企业成长性的另一良好指标,尤其对于CDMO公司营收增长与固定资产增长间相关系数更高。我们用企业在建工程/固定资产表示公司扩产规模与扩建意愿。自2017年-2020年上半年,药明康德、睿智医药、昭衍新药、凯莱英与药石科技均处于大幅扩产期,药石科技的在建工程与固定资产的比在2020年上半年甚至突破100%。在订单饱满需求饱和的情况下,利用固定资产的扩张横向拓宽业务宽度,增加企业产能,之后通过产能释放提高企业研发与生产服务的供应能力,使得CXO公司走上企业扩张的正循环。

  在建工程之外,我们同样注意到国内CXO公司利用可转债、定增等方式募资,募投项目普遍为扩大产能。典型如药明康德(合全药业)、凯莱英和九洲药业在20年先后公布的定增募资计划均用于旗下CDMO工厂的扩产。

  随着CXO公司更加深入地融入医药创新产业链,其参与医药创新的方式也在发生变化。除VIC模式的盛行外,以药明康德为例,国内CXO龙头公司可通过投资参与构建医药健康生态圈,保持行业先行优势。药明康德通过成立合营企业和风险投资基金,依托产业资源,对多个前沿科学领域进行选择性投资,以持续跟踪行业前沿科学技术,并早于竞争对手进行布局。目前公司所投资领域主要包括创新生物技术、人工智能、变革性技术、医药健康信息技术、医药健康服务五大板块,所投资企业均为细分领域内技术和研发领先的创新型公司,其中,Unity Biotechnology 和华领医药分别在美国纳斯达克和香港证交所上市。通过上述投资,不仅公司获得了良好的投资回报,同时使得各业务板块间协同效应加强,利于公司把握最新产业动向,加强行业领导地位。

  海外大型药企如BMS、艾伯维、辉瑞、阿斯利康等均已开展和AI技术公司的合作,而国内CXO公司如药明康德和Insilico Medicine在化合物筛选,博腾股份与晶泰科技在药物结晶技术和工艺研究开发、药物智能开发平台等领域的合作已经走到了行业前列。类似AI技术等创新性的未知“X”因素或将为持有开放态度的中国CXO行业注入更多活力,推动行业景气度进一步向上。

  通过拆解行业性的β变量,我们指出国内CXO行业的高景气度与资产特性,那么CXO 行业未来集中度是否会提升?CXO标的的α又来自何处?我们认为其主要来自以下三个方面:

  第一,专业性。在医药研发高度分工的背景下,龙头公司有着更为深厚的客户资源和人才优势,可以更为效率地精进自身能力,帮助药企在研发过程中减少费用和加快进度。当前,不仅Big Pharma更加愿意和长期战略CXO公司合作,而且中小biotech公司由于更加专注于企业研发环节,也倾向于找龙头CXO公司。因此,龙头公司的订单整体比较饱和,一方面保障了企业的高增速,另一方面,CXO龙头公司可以选取承接利润更为丰厚的订单,提升自身盈利性。

  除了行业龙头之外,CXO企业通过高研发投入可形成自身较为特色竞争领域,利用专业性服务能力构建护城河。目前A股上市的CXO公司中,研发投入占营业收入比重最高的是成都先导,34.62%的研发支出占比远高于其他同类公司;排名第二的是药石科技。成都先导与药石科技均是药物发现CRO企业中,拥有独特技术平台的典范(DEL库与小分子砌块库),建立起较高竞争壁垒,面对的竞争环境较为宽松。因此,两家公司的毛利率、净利率、人均创造收入和人均创造净利润几项指标都位于行业前列。

  第二,规模优势。CRO是人力密集型行业,在企业做大后,往往面临管理边界扩大的人员管理难题,人均创收不一定向好。同时由于CRO贯穿新药研发全流程,各细分板块间有较强独立性,因此企业更多依靠收购进入新的业务领域。此时平台型公司业务间可形成协同效应,业务拓展的天花板更高,更能体现规模优势。

  相反,CDMO公司可在生产交付订单的过程中不断优化工艺,从而一方面扩大产能,另一方面获取更多高附加值的订单,体现了CDMO企业与单纯专利药合同生产企业(CMO)的区别。我们以营收/固定资产回归系数体现企业的资产利用效率,CDMO第一梯队龙头凯莱英与合全药业明显高于九洲药业与博腾股份,主要原因就是龙头公司更为强大的研发能力和规模化生产优势。按照规模优势的从高到底,我们认为CXO中各细分子版块的排序为CDMO临床前CRO药物发现临床CRO。

  第三,龙头公司在平台化下商业模式的多样性。CXO在新药研发生产中,对服务药品和客户往往具备更深的理解,在龙头公司可以衍生出较多的商业模式。比如说,药明康德DDSU业务部门,其商业模式的创新改善单纯订单获取、交付模式下的利润获取,平滑企业业绩。药明康德的国内新药研发部(DDSU)专注于包括抗肿瘤、免疫、抗感染、代谢及老年病等在内的中国亟待满足临床需求的疾病领域,提供包括靶点验证、药物设计、药物化学、药效学、药代动力学、毒理学等临床前研究开发服务平台,是药明康德自美股回归后着重发展的部门之一。针对我国创新药发展热潮兴起,创新药企业没有充足的现金流来支付高昂研发费用的情况下,DDSU对计费方式进行了革新,即药企无需在新药还未带来足够收益时便付清研发费用,而是通过里程碑收入和新药上市销售分成的方式支付。对创新药企而言,DDSU减轻了药企在创新药发展初期的经济负担,为国内创新药企赋能。对药明康德而言,DDSU则将项目现金流入分摊到新药的整个生命周期,公司在短期内单个项目收入可能有所下降,但是随着参与的新药项目的数量增加,后期收入将不易受制于订单的数量从而实现长期稳健的增长,也给企业的盈利带来了更大的弹性。

  大分子CDMO服务于生物药的研发与生产,相较于小分子化学药物,生物药物研发难度大、周期长,研发种类覆盖了多肽、胰岛素、重组蛋白、单克隆抗体、核酸类产品和细胞因子等,研发的集中方向主要在肿瘤、神经退化性疾病、自身免疫性疾病、冠心病等。根据Frost & Sullivan,大分子CDMO是CXO行业中未来5-10年增长最快的子领域,可谓“皇冠上的钻石”。

  生物药市场规模的不断扩大,是大分子CDMO兴起的基础。根据Frost & Sullivan,2019年全球生物药市场规模约为2867亿美元,2014-2018年生物药市场复合增速为7.73%,高于小分子化药4.37%的增速,占全球药物市场的份额也由2014年的18.65%提升至2018年的20.64%。细分来看,引领生物药市场增长的主要是单克隆抗体和生物类似物,该细分市场2019年市场规模约为1290亿美元,占全部生物药的45%,近5年复合增速为9.5%。

  相比小分子药物,生物药更有希望成为超级重磅品种的预期,也是各药企大力投入研发的另一个核心驱动力,为大分子CDMO未来商业化品种放量铺平道路。根据EvaluatePharma的数据统计和预测,全球药品销售额Top100产品中,生物药占比提升明显,从2010年32%到2017的49%,2024年有望进一步提升到52%。2019年全球销售额排名TOP20的药品中更是有12个是生物药,销售额合计占比65%。同时根据Evaluate Pharma预计,至2024年销售额超过百亿美元的4个品种中将有3个是单抗,销售额排名TOP10的产品中将有一半是生物制剂。这使得未来创新药企在生物药领域的研发意愿更强,大分子CDMO企业承接的项目进入商业化阶段后也有望更快放量。

  2019年,全球大分子CDMO市场规模约为78亿美元,2014-2018年CAGR约为20%,同期中国大分子CDMO市场规模约为11亿美元,2014-2018年CAGR高达41%,增速显著高于全球。从竞争格局看,全球大分子CDMO龙头Lonza市占率7.1%,药明生物市占率5.1%为全球第三。国内方面,药明生物是绝对龙头,与第二梯队之间拉开了较大差距。近年来康龙化成、凯莱英、博腾股份等小分子CDMO企业通过自建工厂或并购的方式逐步向大分子CDMO拓展,但小分子与大分子在研发流程、工艺设计等方面差别较大。我们认为药明生物先发优势明显,短期内国内仍将保持药明生物一家独大的局面。

  从平台布局看,药明生物较其他海外大分子CDMO企业在生物药发现领域有一定优势,是少有的端到端服务于大分子研发生产的CDMO企业。在最新的双抗和ADC药物领域,药明生物同样形成了领先全球的技术优势,未来有望为公司业绩提供爆发点,巩固公司行业地位:

  在双抗领域,药明生物提供技术平台WuxiBody,一体化技术平台也提供了较大的灵活性,能使用客户提供的单抗直接从双特异性抗体工程开始项目。双抗开发的难点在于提升其体内的稳定性、解决错配问题,同时保证工艺生产的稳定性。药明生物双抗技术的亮点在于其平台技术具有良好的通用性,可以通过利用TCR恒定区取代重链恒定区CH1和轻链恒定区,避免重链与轻链的错配,相较于常用的common light chain(通用轻链,CLC)等技术来说,流程更加简单和独立,研发效率更高。

  在ADC药物领域,药明生物利用及整合内部抗体发现、毒素及偶联子开发、合成及偶联技术,为客户提供理想的先导ADC分子,其ADC一体化服务平台可提供从早期研发到工艺放大、新药申报及临床试验样品生产的一站式服务,赋能合作伙伴在不到18个月的时间内完成从DNA到IND申报工作。

  尽管小分子CDMO行业增速低于大分子,但由于生物制剂的高价值、高利润属性及专有细胞株制造过程中的IP保护问题,过去十年Top25药企对生物制剂API研发生产投资超1000亿美元,远高于外包服务支出,外包意愿相对小分子更低。根据Results Healthcare估计,至2023年,生物制剂API外包渗透率将由2019年的12%下降至11%,相应的小分子化合物API外包渗透率将由2019年的34%提升至2023年的37%,贡献CDMO行业2019-2023年市场规模绝对增量的50%。小分子化合物领域仍是国内CDMO企业未来角逐竞争的主战场。

  对于小分子CDMO企业而言,D(研发)与M(产能)能力同等重要,目前国内一梯队企业包括药明康德旗下合全药业及凯莱英。准一线企业则包括博腾股份与九洲药业。奥翔药业、美诺华等从原料药CMO向CDMO转型的企业则有一定差距。我们以研发人员数量、研发投入两项代表CDMO企业研发能力,以订单数量及其中商业化订单占比、企业披露产能及FDA检查结果代表企业生产能力。可见凯莱英与合全药业在研发能力上遥遥领先,而订单数量及合规产能领先相对较小。

  近年来,国内众多特色原料药企业向CDMO/CMO转型,切入创新药/专利药商业化阶段打开成长空间。特色原料药企业的核心竞争力是低成本,稳定、高质量的生产供应能力,依靠丰富的工艺优化经验成为理想的医药外包生产承接企业。根据研发能力、生产能力、质量管理能力及注册能力等水平的不同,CDMO/CMO 企业可提供的服务可分为简单受托加工、普通技术转移和新技术开发和运用,提供服务层次的不同使得企业所面临的竞争环境及利润空间也存在较大差异。对于能够在满足 GMP 认证的标准前提下,为制药公司提供工艺研发及定制生产服务的 CDMO 供应商,能够获得较大的利润空间,竞争程度也相对较低。我们认为除转型较为成功的九洲药业外,应当关注具备工艺优化经验及相关技术平台的奥翔药业、美诺华、天宇股份、普洛药业等公司,注意其CDMO/CMO业务转型带来的业绩拐点。

  药物发现是医药产业链中最前端的环节,也是技术难度和经济价值最高的环节。它以新药开发想法的产生为起点,以拟进行临床前试验并进入临床研究的活性化合物(候选药物)的确定为结束。为了发现一种新药物,通常需要筛选数以万计甚至数以亿计的化学物质,并且,随着新颖结构药物的化学合成难度增加,以及可供筛选的物质的匮乏,这一环节的成本也越来越高。2019年,全球与我国药物发现CRO市场规模分别为129亿美元与14亿美元,2015-2019年CAGR 分别为10.8%与33.4%。

  药物发现CRO通过合同的形式向制药企业提供新药研发服务、涵盖新药研发全程的不同阶段,主要负责提供建立药物筛选模型(化合物库的建立和药物筛选)、苗头/先导化合物的发现、先导化合物优化等工作。其服务流程主要如下:

  建立化合物库:根据客户给定的靶点或靶点群特性,设计和合成针对性的化合物库(包含大型的化合物库和聚焦的化合物库),或者直接根据客户指定的结构合成相应化合物。

  化合物筛选:建立筛选方法,对指定的化合物库进行筛选(可以高通量筛选或DNA编码化合物库的筛选等),得到苗头化合物。

  先导化合物优化:基于前期化合物筛选结果,进行构效关系分析与分子设计、化合物合成、生物学评价,逐步迭代优化得到先导化合物。

  目前,在药物发现领域的主要筛选方法包括传统的基于已知活性化合物的研究、高通量筛选(HTS)方法,基于结构化的药物筛选(SBDD)、基于片段化结构的筛选(FBDD)、DNA编码化合物库(DELT)和计算机辅助药物设计和虚拟筛选平台(CADD)等。根据2018年在药物化学期刊Journal of Medicinal Chemistry发表文献统计的2016-2017年发表在该杂志上的66个临床候选化合物的发现策略,已知活性化合物研究以及HTS仍然是新药研发的主流策略,前者普遍应用于当前制药工业,后者一般只在全球大型药企公司内部使用,目前能够提供大规模(百万级)高通量筛选研发服务的 CRO 公司非常少,一般用于靶点纯化的活性蛋白或特定的可大量获取的细胞筛选。目前除DNA编码化合物库筛选技术仅产生数个临床药物外,其他药物发现平台技术均已有药物成功上市的案例。

  在药物发现平台布局方面,我们认为应当关注以药明康德为代表的全平台布局以及以成都先导为代表的布局高壁垒、广阔前景的DEL库等领域的两种模式。药明康德在高通量筛选、基于结构的药物设计等平台等已具备较长时间开发经验,同时在2014与2018年,公司分别打造PROTAC与DEL技术平台,一方面丰富自身平台化能力,满足更多客户需求,另一方面也可对冲项目集中于单一技术平台产生的研发进度不及预期的风险。目前药明康德是全球药物发现CRO龙头,众多技术平台可有效赋能中小Biotech公司,通过长尾客户战略进一步打开企业成长的天花板。

  相较药明康德,成都先导专注于DEL库开发,并在这一利基领域形成较大优势。截止2019年8月,成都先导DEL库分子结构数量约4000亿个,对外公开的合作数量32个,远超同期的药明康德。DEL库利用组合化学思想,解决了NME发现中筛选、合成效率低,以及筛选信号解读困难的问题,目前全球20大药企大部分已开始布局DEL技术,具有较大发展前景。同时成都先导的DEL库具有自主知识产权,可通过IP转让以及里程碑付费等方式灵活变现,后续成长潜力较大。

  临床前研究服务包括安全性评价研究、药代动力学、药理毒理学、动物模型等,这一阶段主要是在实验室条件下,对先导化合物进行实验室研究和活体动物研究,以观察其对目标疾病的生物活性,并为药物提供安全性、药物毒理等评估。此外临床前CRO企业也提供除研发外的化学合成外包生产服务,以满足临床试验需要大量药品的需求,包括药物的合成工艺、分离提纯、剂型选择、处方筛选、检验方法等内容。2019年,全球与我国临床前CRO市场规模分别为91亿美元与18亿美元,2015-2019年CAGR 分别为7.9%与20.3%。

  临床前CRO市场中非临床安评研究是最大的细分市场,其包括安全药理学试验、单次给药毒性试验、重复给药毒性试验、毒代动力学试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌试验、局部毒性试验、免疫原性试验等评价试验。其中毒性实验方案通过观察实验动物在较长时间内对药物的反应,并对实验过程采集的样品进行检测、对动物标本的病理学检查,从而获得该受试药物的毒性特征。药代动力学实验工艺方案则是通过单次或多次给予受试动物药物,然后在一系列时间点采集受试动物的血样,检测血样中药物浓度,并对检测结果加以计算而确定该受试药物的药代动力学特征。

  1、专注于非临床安全性评价的地方性研究所,比如成都华西海圻(国家成都新药安全性评价中心)和上海益诺思(国家上海新药安全评价研究中心),其国内外的认证和资质较齐全,项目经验丰富。

  2、侧重于非临床安全性评价的已上市临床前 CRO 公司,如昭衍新药和美迪西。

  3、综合性的临床前 CRO 公司,其非临床安全性评价的业务往往占比较小,如药明康德、康龙化成等。

  由于开展安全性评价需要极强的技术专业性,同时受到严格的 GLP 法规要求,因此只能在具备GLP 和实验动物资质的机构展开。而实验动物资质方面最权威的认证则是AAALAC,因此上述认证资质成为国内安评企业必须通过的硬性考核。目前国内通过中国GLP认证的安评中心共69个,其中同时通过FDA /OECD GLP 认证的中心仅有6个,而以安评为主要业务的昭衍新药与美迪西认证资格最为齐全,是其顺利开展安评业务的基础和良好口碑的体现。

  从事药物临床前研究活动主要通过动物实验进行,故动物房产能和实验动物的繁殖、饲养能力是考量临床前CRO公司的第二项硬指标。以昭衍新药为例,其具有32000平米已投入使用的动物房,动物饲养管理设施和功能实验室合计面积超70000平方米。同时公司苏州、广州、重庆基地仍在建设或扩产(21年预计苏州基地额外新建2万平米实验房),并通过自建梧州食蟹猴基地等方式把控上游实验动物来源,进一步巩固细分龙头地位。我们认为临床前CRO业务相对药物发现等其他早期项目较为独立,昭衍新药深耕安评领域,其发展路径可参考Charles River,有望通过产业链上下游延伸、参与安评项目深度与广度的拓展和海外市场开拓打开成长空间。

  临床CRO是整个CRO行业中市场规模最大的细分领域。2019 年中国临床合同研究机构市场规模为37亿美元,占中国药品合同研究机构市场总额的54.4%。据Frost & Sulliva预计2019年至2024年,临床CRO增速将达30%,高于整体CRO市场的26.5%。按临床阶段看,III期临床由于招募的患者数量众多,市场规模远高于其他阶段。

  细分来看,中国临床CRO最大的细分市场为临床试验运作,2019年其市场规模达19亿美元,占临床CRO整体市场份额超50%。而增速最快的细分市场则为临床试验现场管理(SMO)市场。临床CRO市场的驱动力除了受国内创新药研发高景气度外,也受到国际多中心临床试验的盛行。2017年中国正式加入ICH后,吸引越来越多的海外药企在中国进行国际多中心临床试验,此举一方面加快海外药品进入中国市场,另一方面使海外药企可以享有中国更低的临床试验成本。中国的国际多中心临床试验数量从2015年46项增加至2019年156项,其中由中国药企发起的国际多临床试验数量由2015年的4项,增加至2019年的60项。由于临床试验较强的在岸属性,来自跨境机会的增加是临床CRO企业业绩的另一大增长点。

  竞争格局方面,全球临床CRO行业市场集中度较高,出现了诸如IQVIA、Covance、PPD、LabCorp、Parexel等行业巨头。根据Frost & Sullivan,2019年临床CRO市场集中度CR10为 64.9%,泰格医药是唯一进入Top10的中国企业,全球市场份额为 0.8%。国内市场方面,泰格医药具有较大领先优势,较国内龙二药明康德已拉开差距,也是少数具有国际多中心试验服务能力的内资临床CRO企业。我们认为临床CRO企业的主要竞争力来自:(1)专业及经验丰富的人才;(2)广泛的治疗领域专业知识;(3)项目管理能力;(4)对监管环境的了解;(5)高质量高效率的数统;(6)国际化服务能力;(7)综合和多元化服务提供能力;(8)广泛的服务与网点;(9)掌握先进的技术等。泰格医药作为国内临床CRO龙头,已建立中国最广泛的临床试验中心网络,拥有忠实的客户群和优质的口碑,预计未来依托横向扩张有望进一步巩固其头部优势,未来中国临床CRO市场将有望进一步向国内龙头集中。

  为什么我们说未来最大的全球CXO公司一定出现在中国?中国具备造就全球最大的CXO的天时、地利、人和的土壤:天时方面,中国和全球都迎来了创新药研发热潮,中国公司CXO企业能力经过多年研发投入和重资本开支,企业能力得到极大提升,软硬实力兼备;地利方面,MAH政策激发国内Biotech公司研发投入、中国具备全球最为完善的工业产业链、旺盛的内生需求、便利的融资途径,助力国内CXO公司发展壮大;人和方面,中国具备工程师红利,国内CXO公司可以招募到大量高素质低成本的人员,过去20年的留学人员归国创业潮为中国CXO行业注入更多活力,使得企业管理体系与技术平台具有更广阔的国际化视野,国内CXO公司的创始人大多有海外背景。以上三大因素,是中国CXO企业发展壮大的三大基石,中国CXO产业迎来黄金十年,根据Frost & Sullivan数据,19-24年中国CXO行业的复合收入复合增速达到27%,远高于全球10%平均水平。2019年,国内主要CRO公司在各自的目标市场中全球市占率都很低,除了药明生物以外,市占率都低于3%。我们测算了中国CXO领域几大细分龙头,19-29年各家公司有8~12倍的收入空间,药明生物、药明康德届时将成为全球最大的CXO公司。

  中国CXO公司和欧美、印度企业有哪些异同?中国特色的CXO成长之路在哪里?目前处于哪个阶段?通过复盘海外CXO巨头,我们发现产业链延伸、重资产投入、深度绑定客户需求是CXO公司发展壮大的必然选择,这三个方面也是中国企业的优势所在。中国CXO公司目前尽管在收入规模和人员数量方面不如欧美龙头公司,但是在从盈利能力看,国内CXO公司的毛利率普遍高于海外(35%-50% vs 25%-40%)。高盈利使得中国CXO公司扩张资本负债表时候效率更高,企业的竞争优势也更为凸显。从发展阶段来看,中国CXO公司依赖低人力成本发展的阶段已步入尾声,目前进入产业链完善、一体化优势、重资产投入导致的规模效应三个因素带来竞争优势的第二阶段,未来中国企业依靠对医药研发的理解、合成发酵技术的领先进入第三个阶段,中国特色CXO成长之路极为明晰。

  如何理解中国CXO公司的高估值并挖掘投资机会?中国CXO企业中普遍在70X-150X的估值区间,而海外企业中除大分子CDMO公司三星生物,大多数公司估值在100倍以下,普遍处于40-60倍的估值区间。中国CXO企业的估值水平显著高于海外资本市场。我们认为,中国CXO板块的高估值是上文所讨论的产业、政策、人才三者共振下行业高景气的必然结果,其本质则是当今中国和欧美发达国家在医药产业链上的不同位置造成的。长期看中国CXO企业的发展空间巨大,行业天花板较高;短期看,CXO标的的确定性、成长性和灵活性使其仍极具投资价值,创新因素或将进一步推动行业景气度向上。

  龙头公司的alpha来自哪里?第一,专业性。在医药研发高度分工的背景下,龙头公司有着更为深厚的客户资源和人才优势,可以更为效率地精进自身能力,帮助药企在研发过程中减少费用和加快进度。龙头公司的订单整体会比较饱和,一方面保障了企业的高增速,另一方面,CXO龙头公司可以选取承接自己利润更为丰厚的单子,提升自己的盈利性。除了行业龙头之外,CXO企业通过高研发投入可形成自身较为特色竞争领域,利用专业性服务能力构建护城河。第二,规模优势。CRO企业是人力密集型行业,在企业做大后,往往面临管理边界扩大的人员管理难题,人均创收不一定向好。相反,CDMO公司可在生产交付订单的过程中不断优化工艺,从而一方面扩大产能,另一方面获取更多高附加值的订单,体现了CDMO企业与单纯专利药合同生产企业(CMO)的区别。按照规模优势的从高到底,CXO中各细分子版块的排序为CDMO临床前CRO药物发现临床CRO。第三,龙头公司在平台化下商业模式的多样性。CXO在新药研发生产中,对服务药品和客户往往具备更深的理解,在龙头公司可以衍生出较多的商业模式。比如说,药明康德DDSU业务部门,对于新药研发的过程中除了按照里程碑方式收费外,也降低了药企的研发服务费用,转而拿到药品上市后部分权益分成。这给企业的盈利带来了更大的弹性。

  综上所述,我们推荐(1)CXO一体化龙头药明康德、凯莱英、康龙化成,关注药明生物、泰格医药;(2)各细分领域优势企业九洲药业、药石科技、昭衍新药,关注博腾股份。

  1)全球新药研发景气度不及预期:若因行业性因素导致全球新药研发景气度下降,则CXO产业发展将受损。

  2)监管政策波动影响:若相关监管政策收紧可能对CXO企业订单承接与业务拓展造成影响。

  3)产能扩张过快出现供大于求的风险:若产能扩张过快可能导致行业竞争加剧,企业盈利能力下降。

  4)汇兑损益风险:CXO企业订单多来自海外,若人民币持续升值可能导致企业产生过多汇兑损失。

  5)新技术出现快速迭代的风险:若出现革命性新技术,可能对行业内企业及其现有商业模式造成冲击。